צבוט זעיר משככי כאבים יכול ליצור תרופות ממכר לא אופיואיד

בארצות הברית, יותר מ -90 אנשים מתים ממנת יתר של מרשם ואופיואידים בלתי חוקיים מדי יום. המהות של בעיה זו היא כי תרופות אופיואידים כמו oxycodone, fentanyl, מורפין, והרואין, אשר אנשים רבים מסתמכים על ניהול כאב בלתי נסבל, יש גם תכונות כימיות שגורמות למשתמשים להרגיש טוב, מה שמוביל התעללות והתמכרות. זה, בתורו, קורה כי אופיואידים אינם מדויקים, הפעלת לא רק את הקולטנים על תאים אנושיים כי להקל על הכאב, אלא גם אלה המפעילים התמכרות.

למרבה המזל, המדענים התעוררו לבעיה: ביום חמישי, צוות בינלאומי הודיע ​​על צעד פריצת דרך לקראת יצירת סוגים חדשים של תרופות אופיואיד המקלות על כאבים ללא תופעות לוואי.

במאמר שפורסם ביום חמישי בכתב העת תא, הצוות מדווח כי הם השתמשו 3D הדמיה של קולטנים אופיואידים לפתח תרכובת המחייבת את הקולטן של התא הפחתת קולטן - קולטן kapa-opioid - ללא המחייבים את הקולטנים המניעים את ההשפעות הטובות והממכרות של התרופה. אם הם יכולים להשלים את זה, הם יכולים באופן תיאורטי ליצור סוג חדש של תרופות אופיואיד לטיפול בכאב מבלי להחריף את המשבר אופיואידים.

"כפי שאנו מראים בעיתון, הצלחנו להשתמש במבנה כדי לעצב מולקולות חדשות כמו תרופה (למשל תרופות מועמדות) עם התכונות שציפינו להן", אומר ד"ר בריאן רוט, פרופסור לפרמקולוגיה באוניברסיטת צפון קרולינה ואחד ממחברי הנייר, מספר הפוך.

"קדימה, המעבדה שלי ואחרים ישתמשו במבנה כדי לעזור ליצור תרופות כאבים יעילות ויעילות יותר".

מדענים כבר ידעו שכאשר הקולטן הקאפא-אופיואיד קשור לתרופה אופיואידית, הוא הופך לפעיל, ומשדר איתותים למוח כדי לשנות את תפיסת הכאב שלו. במחקר, רוט וצוותו קיבלו תמונות תלת-ממדיות של קולטן קפא-אופיואיד במצב המופעל שלו, ולאחר מכן השתמשו במידע זה כדי לסנתז חומר כימי דמויי תרופה רק מפעיל קולטן זה - ולא כל אחד מהרצפטורים האחרים שגורמים לתופעות לוואי לא רצויות.

הדמיה של קולטן במצב פעיל הוא מאתגר במיוחד כי זה יכול לעבור הלוך ושוב בין פעיל ובלתי פעיל. כדי לפתור בעיה זו, החוקרים הגיעו עם פתרון ייחודי: הם מייצבים את הקולטן במצב פעיל עם נוגדן ותרכובת דמוית סמים.

למרות שהמחקר נמצא עדיין בשלבים המוקדמים ביותר שלו, והחוקרים הם רחוק מלהביא תרופות חדשות לשוק, מאמר זה מהווה התפתחות חשובה במאמצים להבין כיצד להגיע כימיקלים רק כדי לקשור קולטנים k-opioid ולא לאחרים.

"זהו מחקר אלגנטי על המבנה התלת-מימדי של מצב פעיל של הקולטן לקאפה אופיואיד", אומר כריסטוף שטיין, דוקטור להרדמה באוניברסיטה החופשית של ברלין. הפוך. שטיין לא היה מעורב במחקר זה, אך הוא עבד גם על פיתוח אופיואידים שאינם ממכרים. הוא אומר שהנייר הזה מייצג התקדמות משמעותית במיוחד, משום שמדענים לא הצליחו להשיג את המבנים של קולטנים אלה במצב פעיל לפני כן.

עם זאת, שטיין אומר כי המחקר מוגבל בכך שהוא לא נערך בבני אדם או בבעלי חיים, וקולטן החוקרים זיהו היה מהונדס, ולכן נותר לראות אם קולטן טבעי היה מתנהג באותה צורה. יתר על כן, הוא מציין כי מפתחי תרופות כבר מנסים לייצר אופיואידים שהם מוטים כלפי קולטנים של קפא-אופיואידים, ואלה עדיין לא הובילו לסמים שאינם ממכרים.

עם זאת, הצוות מקווה כי עבודתם תניב תוצאות בעתיד.

"אנו מצפים שתוצאות אלו יתורגמו לתרופות חדשות עם סלקטיביות משופרת עבור קולטנים של קפא-אופיואידים, מאחר שרוב התרופות האופיואיות הנוכחיות (כגון OxyContin או Vicodin) מפעילות את כל שלושת הקולטנים האופיואידים, וזו הסיבה לכמה מתופעות הלוואי שלהם, "אומר דניאל ווקר, דוקטור למחקר במעבדה של רוט ואחד ממחברי הנייר הפוך.

"אנו גם מראים כיצד כימאים יכלו לשנות את התרופות הקיימות למיקוד ספציפי של איתותים במורד הזרם של קולטני kappa-opioid, אשר יקטין עוד יותר את תופעות הלוואי שלהם".

Wacker מציין כי קולטנים kappa-opioid כבר נושא מוזנח במחקר סמים, שהוא ועמיתיו מקווים להביא להתמקד.

"זה היה יעד מוזנח לתכנון לא רק של תרופות משככות כאבים, אלא גם לתרופות שעשויות לסייע במאבק בתלות באופיואידים במכורים הנוכחיים", הוא אומר.

תקציר: הקולטן k-opioid (KOP) מתווך את פעולות האופיואידים בפעילויות הזיות, דיספוריות ואנרגטיות. התכנון של משככי כאבים ללא תופעות הלוזה ודיספורית נבלע על ידי הבנה מבנית ומכניסטית לא שלמה של פעולות אגוניסטים של KOP. כאן, אנו מספקים מבנה גבישי של KOP האדם במורכבות עם eponymorphinan opioid אגוניסט MP1104 ו nanobody פעיל המדינה לייצב. השוואות בין מבנים קולטנים לא-אקטיביים ופעילים של מצב פעיל לאופיידי חושפים שינויים קונפורמטיביים משמעותיים בכיס המחייב ובאזורים תאיים ותאיים. ניתוח מבניים נרחבים ואימות ניסיוני מאירים את שאריות המפתח המפיצות סידורים מבניים בקנה מידה גדול יותר ומחבר מתמר, המבהירים באופן קולקטיבי את הגורמים המבניים של הפרמקולוגיה KOP, הפונקציה והסיגנל המוטה. תובנות מולקולריות אלה מבטיחות להאיץ את התכנון המודרך על-ידי טיפול בטוח יותר ויעיל יותר לקולטן-אופיואיד.