מהי מחלת SCA7? למה המדענים יכולים להיות צעד אחד קרוב יותר לרפא

טיפולים של מעצבים הם טיפולים המותאמים למחלה ספציפית, ובשום מקום אין צורך בטיפולים חדשים יותר מאשר בקבוצה של הפרעות במערכת העצבים, הידועה בשם "מחלות נוירודגנרטיביות".

רבות ממחלות אלו שכיחות וידועות, כמו מחלת האלצהיימר או פרקינסון. עם זאת, כמה הם נדירים מאוד, הפרעות גנטיות כי הם תוצאה של גן פגום. בכל המחלות האלה, חלבון מוטציה כי misfolds גורם ניוון ומוות של נוירונים. אסטרטגיה טיפולית יעילה אחת היא למנוע את החלבון הסורר מאי פעם.

Spinocerebellar ataxia סוג 7 (SCA7) היא מחלה אחת כזו שבה עצבים בחלקים שונים של המוח, כולל העין, מנוונת, אשר מוביל עיוורון וקושי הליכה, דיבור, איזון. SCA7 הוא בירושה דומיננטית - כלומר, אתה רק צריך עותק אחד רע של המוטציה לגרום למחלה. המחלה מתרחשת כאשר קטע קצר של דנ"א המקודד הגן ataxin-7 חוזר בטעות - כמו מילה בספר מודפס פעמיים או שלוש פעמים. במקרה זה, שלוש יחידות כימיות של רצף ה- DNA - C-A-G - חוזרות על עצמן שוב ושוב.

הוקסמתי ממחלות שנגרמו על ידי חוזר דנ"א זה בשנת 1991, כאשר, כמו M.D.PH.D. סטודנט, גיליתי את המוטציה החוזרת הראשונה של CAG האחראית על מחלת אנוש הנקראת X-Spinal and withrophe שרירים ניוון, הפרעה neuromuscular נדיר המשפיע רק על גברים, גורם להם להיות חלש ולעתים מוגבל לכסא גלגלים. החלטתי להיות נוירוגנטיקאית - גנטיקאית המתמחה במחלות נוירולוגיות בירושה - להתמקד בהפרעות אלה.

במאמר שפורסם לאחרונה, עמיתי ואני מתארים שיטה החוסמת את ייצור החלבון המוטנטי כדי לעצור את התקדמות הניוון בעין. אנו מקווים כי אסטרטגיה זו תהיה חלים באופן נרחב על עצירת מחלה נוירודגנרטיבית פרוגרסיבית.

כיצד DNA חוזר מחלה

לחולים עם SCA7 יש מחרוזת של לפחות 37 חוזר על החזה באחד הגנים ataxin-7 שלהם. מכיוון ש SCA7 הוא מחלה גנטית תורשתית דומיננטית, לכל ילד של חולה SCA7 מושפע יש סיכוי של 50% לרשת את הגן המוטנטי ולפתח את ההפרעה.

חלבון ה- ataxin-7 הוא חלק מאוסף גדול של חלבונים המעתיק את ה- DNA של הגן ל- RNA של שליח. כאשר רצף ה- CAG נמשך מעבר ל- 37 חזרות, הוא גורם למחלה מכיוון שהוא גורם לחלבון ה- ataxin-7 "misfold". חלבון מעוות מוטנטי זה מצטבר בתאי עצב במוח ובעין, הורס אותם. במקרה, הצטברות של חלבון שגוי ב- SCA7 היא בדיוק אותו סוג של בעיה מולקולארית המתרחשת במחלת האלצהיימר ומחלת פרקינסון, שבה חלבונים שגויים, אם כי שונים, מצטברים במוחם של חולים.

SCA7 חולים סובלים כפול whmmy כשמדובר במחלה שלהם. בנוסף לניוון של נוירונים במוח הקטן וגזע המוח שגורם לחולי SCA7 לפתח אטקסיה - אובדן היכולת לבצע תנועות מתואמות כמו הליכה ודיבור - הוא גם גורם להם להתעוור.

אין תרופות לטיפול ב- SCA7 בשלב זה, והמחלה מתקדמת ללא הרף, כך שהחולים נכנעים למחלה 10-25 שנים לאחר תחילת המחלה, בהתאם לחומרת המחלה. SCA7 יכול לגרום לסימפטומים בכל גיל, כאשר חולים רבים מציגים כצעירים, בני נוער או אפילו ילדים.

מעבדת המחקר שלי וקבוצות מחקר אחרות מנסים לפתח טיפול ל- SCA7. מכיוון שהתנאי נובע מהצטברות של חלבון רעיל למחלות, נימקנו כי אסטרטגיה טיפולית יעילה אחת תהיה לחסום את החלבון המוטנטי מאי פעם.

סוג חדש של סמים

כמו כל הגנים בבני אדם או בכל אורגניזם אחר, יש לדלג תחילה את ה- DNA של הגן ataxin-7, למולקולה של RNA (mRNA) של השליח. אז mRNA מתורגם, חומצת אמינו אחת בכל פעם, כדי לייצר את ataxin-7 חלבון.

אחת הדרכים למנוע את חלבון המחלה מאי פעם להיות מיוצר היא להרוס את mRNA לפני שהוא מתורגם לחלבון. חוקרים עובדים על טכניקות שונות להשמדת רנ"א. ישנן שתי גישות עיקריות. זה שאנחנו משתמשים בו, זה להוכיח להיות יעיל, מסתמך על קטע קצר של ה- DNA כי הוא מסונתז במעבדה הידועה בשם antigens oligonucleotide, או ASO.

ASO הוא קטע קצר של ה- DNA, כי הוא מסונתז עם רצף תואם באופן מושלם את ה- RNA היעד. בתא, אסו נקשר ל- mRNA היעד ויוצר דופלקס, מולקולה דנ"א-רנ"א היברידית, אשר מזוהה ככל הנראה זר והרס. בפרסום האחרון שלנו, יצרנו ASO התואמת את ה- ataxin-7 RNA, ובדקנו האם ניתן לטפל בהתנוונות הרשתית בעכבר. עכברים אלה היו מהונדסים עם מוטציית הגן SCA7 האנושי, היו ידועים לפתח את ניוון הרשתית ולעוף עיוור, בדיוק כמו עמיתיהם האנושיים שלהם.

בחרנו להתמקד במחלת העין הראשונה כי העין נגישה ו ASOs יכול להיות מועבר על ידי הזרקת ישירות לתוך ההומור זגוגי, חומר ריבה דמוי אשר יוצר את רוב גלגל העין.

חסימת העיוורון

במחקר שלנו, הזרקנו ATAXIN-7 ASO לעין אחת ושליטה אקראית ASO לתוך השני. מצאנו כי העיניים הזריקו עם ataxin-7 ASO שמרו את היכולת לראות, בניגוד לעיניים שליטה. מכיוון שאיננו יכולים לשאול עכבר אם החזון שלו טוב יותר או גרוע יותר, מדדנו כיצד נוירונים ברשתית מגיבים לגירוי אור, כדי לקבוע אם החזון השתפר או התדרדר.

כצפוי, ראייה טובה יותר היה מתואם עם רמות נמוכות יותר של mRNA ataxin -7 ו פחות הצטברות של חלבון misfolded. חשוב לציין, בדקנו גם אם אספקת ASO לאחר התקפה של אובדן ראייה תמנע הידרדרות נוספת של הראייה. התוצאות שלנו מצביעות על כך שהטיפול שלנו עלול לעצור ואף לבטל עיוורון.

כפי שאנו יכולים לבצע בדיקות גנטיות על אנשים בסיכון לפתח SCA7 לפני תחילת המחלה, זה צריך להיות אפשרי להתחיל בטיפול בחולים SCA7 האנושי לפני הסימפטומים מופיעים, כדי למנוע נזק לעיניים. יתר על כן, הצלחה בטיפול במחלת עיניים SCA7 עולה כי שימוש באותה גישה ASO לטיפול ניוון המוח SCA7 יכול גם לעבוד.

בעוד שהטיפול שפיתחנו מוגבל לחולי SCA7, הרעיון של שימוש ב- ASOs למיקוד RNAs המייצרים חלבונים שגויים במחלות נוירודגנרטיביות שכיחות יותר נמצא בהצלחה במעבדות ברחבי העולם, ומציע תקווה לחולים עם מחלת הנטינגטון וטרשת נפוצה לרוחב, אשר ידוע גם בשם מחלת לו גריג.

לאור ההצלחה האחרונה עם טיפול ASO (Spinraza) כטיפול לאיטרופיה בשרירי עמוד השדרה האינפנטילית, אנו מצפים שנוכל להמשיך בניסויים קליניים בחולי SCA7, לאחר שתרופה ספציפית של ATAXIN-7 של ה- ASO תועבר ותוצג בפני שמרי על עצמך.

הופעתו של ASOs וטיפולים קשורים עולה כי מחקר רפואי עשוי ליצור טיפולים חדשים רבי עוצמה עבור מחלות נוירודגנרטיביות רבות בתוך העשור הבא או שניים. לפי הערכות, יותר מ -20 מיליון אנשים יסבלו ממחלות כאלה בארה"ב לבדה עד שנת 2050, מאמצים אלה דרושים באופן נואש.

מאמר זה פורסם במקור על השיחה על ידי אלברט לה ספאדה. קרא את המאמר המקורי כאן.